Primaire verpakkingsmaterialen in de farmaceutische industrie
Primaire farmaceutische verpakkingsmaterialen staan in direct contact met het geneesmiddel. Ze beschermen het product tegen omgevingsinvloeden, maar kunnen ook stoffen afgeven aan het geneesmiddel via migratie. Dit zijn de zogenaamde leachables: stoffen die daadwerkelijk in het geneesmiddel terechtkomen. Naast leachables bestaan extractables: stoffen die onder laboratoriumomstandigheden (strengere condities dan normaal gebruik) uit het materiaal kunnen worden geëxtraheerd.
Extractables en Leachables: definities en verschil
- Extractables (E): Chemische verbindingen die kunnen worden vrijgemaakt uit verpakkings- en procesapparatuurmaterialen onder uitgebreide extractieomstandigheden. Dit is de 'worst-case' populatie van potentieel migrerende stoffen.
- Leachables (L): Subset van extractables die daadwerkelijk migreren naar het geneesmiddel onder normale of versnelde opslagcondities. Leachables zijn directe veiligheidsrisico's voor de patiënt.
E&L-studies zijn verplicht voor alle primaire verpakkingsmaterialen en procesapparatuur die in contact staat met het eindproduct, conform EMA Guideline on Plastic Immediate Packaging Materials (CPMP/QWP/4359/03) en USP <661>, <1661> en <1663>/<1664>.
Verpakkingsmaterialen en hun E&L-risicoprofielen
Glas
Borosilicaatglas (Type I, Ph. Eur. 3.2.1) is het meest inerte verpakkingsmateriaal en de standaard voor parenterale producten. Risico's: glasdelamination bij bepaalde vloeistofformulaties, alkali-extractie bij hoge pH, silicium- en boronmigratie. Type II glas (met oppervlaktebehandeling) en Type III glas (voor droogpoeder of niet-parenterale producten) hebben hogere extraheerbare profielen.
Polymeren
Kunststofverpakkingen (PE, PP, PET, PVC, HDPE) bevatten residuele monomeren, antioxidanten, UV-stabilisatoren, weekmakers en verwerkingshulpstoffen die kunnen migreren. PVC bevat di(2-ethylhexyl)ftalaat (DEHP) als weekmaker, een stof met reproductietoxicologische risico's waarvoor limieten zijn gedefinieerd. DEHP-vrije alternatieven (TOTM, DINCH) worden steeds vaker toegepast.
Elastomeren (rubber, stoppers)
Rubbercomponenten (stoppers, septums, injectiemembranen) bevatten vulkanisatiemiddelen, versnellers, antidegradanten en vulstoffen die kunnen extraheren. Specifieke E&L-profielen worden door leveranciers aangeleverd en onafhankelijk geverifieerd.
E&L-teststrategie en analytische methoden
E&L-studies worden uitgevoerd in drie fasen:
- Extractiestudie: Extractie van het materiaal met representatieve solventen (water, alcohol, organische oplosmiddelen) bij worst-case condities (temperatuur, tijd). Identificatie van alle extraheerbare verbindingen via GC-MS, LC-MS/MS en ICP-MS voor metalen.
- Simulatiestudie: Vervelling van het verpakkingsmateriaal in het formuleersysteem (of geschikte simulant) bij normale opslagcondities. Vergelijking van gedetecteerde leachables met extractables.
- Veiligheidsevaluatie: Risico-evaluatie van geïdentificeerde verbindingen via toxicologische drempelwaarden. Toepassing van Analytical Evaluation Threshold (AET) en Safety Concern Threshold (SCT) conform PQRI-richtlijnen.
Migratiestudies conform EMA en USP-richtlijnen
EMA vereist voor nieuwe geneesmiddelen met plastic primaire verpakking een complete E&L-studie als onderdeel van de CTD Sectie 3.2.P.7 (Container Closure System). USP <661> definieert extractietests per materiaaltype en gebruik. Voor geneesmiddelen voor inhalatie (DPI, MDI, vernevelaars) zijn bijzonder strenge E&L-eisen van toepassing vanwege directe luchtwegblootstelling.
Procesapparatuur en single-use systemen
E&L-risico's gelden niet alleen voor verpakkingen maar ook voor procesapparatuur die in contact staat met het product: slangen, membranen, filters, biocontainers (single-use zakken). De BPOG (BioPhorum Operations Group) heeft een gestandaardiseerde extractie-aanpak gepubliceerd voor single-use systemen die de industrie richtlijnen geeft voor extractables testing.
Hecht Technology: E&L-ondersteuning en verpakkingsontwikkeling
Hecht Technology ondersteunt farmaceutische bedrijven bij de selectie van verpakkingsmaterialen, het uitvoeren van E&L-risicobeoordelingen en het opzetten van migratiestudieprotocollen conform EMA en USP-richtlijnen. Wij helpen uw container-closure systeem te kwalificeren en de regulatoire documentatie op te stellen voor een succesvolle markttoelatingsaanvraag.